Les dangers se multiplient dans le monde magique du New-York de 1926. Quelque chose de mystérieux sème le chaos dans les rues, et menace de révéler au grand jour la communauté magique des Second Salemers. Une faction fanatiques de No-Majs (l'appellation Américaine des moldus), commence à penser à les éradiquer tous. De plus, le puissant mage noir Gellert Grindelwald, après avoir semé le chaos et la dévastation en Europe, a disparu, et est complètement introuvable.

N'ayant pas eu vent des tensions, Norbert Dragonneau arrive en ville, approchant la fin de son excursion internationale pour rechercher et sauver les créatures magiques, dont certaines sont secrètement gardées dans les dimensions cachées de sa petite valise. Mais le No-Maj Jacob Kowalski libère une des créatures de Norbert en ville, ce qui pourrait entraîner de graves désastres. C'est une sérieuse violation du Secret Magique, et l'Auror Tina Goldstein saisit l'occasion pour tenter de regagner son poste. Néanmoins, les choses tournent mal quand Percival Graves, l'énigmatique Directeur de la Sécurité Magique au MACUSA (Magical Congress of the USA) commence à suspecter à la fois Norbert... et Tina.

Désormais alliés, Norbert et Tina, avec la soeur de cette dernière, Queenie, et leur nouvel ami No-Maj, Jacob, forment un groupe pour retrouver les créatures de Norbert avant qu'elles ne soient blessées ou ne créent des dégâts. Mais les enjeux dépassent largement ces quatres fugitifs, puisque leur mission les amènent à affronter les forces du mal, ce qui pourrait créer une guerre entre le monde magique et les No-Majs.