Au xixe siècle, à Londres, après des années de poursuite, Abraham Van Helsing parvient enfin à capturer le comte Dracula. Il s'empresse d'enfermer le corps maudit dans les soubassements de l'abbaye de Carfax. Celui-ci y reposera durant plus d'un siècle.
En l'an 2000, l'abbaye de Carfax a laissé place à un important immeuble à bureaux, propriété de Matthew Van Helsing, l'un des descendants d'Abraham. En dépit d'une mystérieuse maladie, il veille à la protection du précieux bien qui sommeille sous les fondations.
Il est secondé par Simon Sheppard, collectionneur d'armes antiques, qui n'est pas au courant de ce qui sommeille au sous-sol, ni même de l'existence des vampires. Les problèmes surviennent lorsqu'un groupe de voleurs experts en haute technologie parvient à s'introduire dans la chambre forte et tente d'ouvrir une crypte extrêmement bien protégée, celle de Dracula. Ces derniers volent le cercueil sans connaître son contenu et le redoutable comte saisit l'occasion pour s'évader.
Pendant ce temps, quelque part à La Nouvelle-Orléans, Mary Van Helsing mène une vie paisible de vendeuse avec sa meilleure amie Lucy, préférant ne pas se mêler des affaires de son père. L'arrivée de Simon dans sa boutique vient mettre un terme à cette tranquille existence. En effet celui-ci a été informé par M. Van Helsing de la situation, et a décidé de l'aider à maîtriser Dracula, qui cherche Mary pour se venger de son père mais aussi car il sent que son sang a quelque chose de particulier.
Pour sauver Mary, Simon doit tuer Dracula, et se protéger de Marcus et son gang de cambrioleurs devenus entre-temps des vampires.