Le jeu commence avec les Tortues passant leurs vacances à Key West, en Floride. Tout en regardant les dernières news d’April, son rapport est soudainement interrompu par la Nemesis des tortues, Shredder. En prenant April comme son otage, Shredder révèle qu’il a également transformé toute la ville de Manhattan en île flottante et défi les tortues à venir dans sa tanière pour l’arrêter.