Le jeu se déroule quelques années après les événements de Resident Evil 7. Le héros de ce dernier, Ethan Winters, a retrouvé sa femme Mia et mène avec elle une existence paisible, jusqu'à l'arrivée de Chris Redfield. Le jeu présente une antagoniste du nom de Lady Dimitrescu, inspirée notamment d'Élisabeth Báthory.