Endetté auprès de mauvaises personnes, qui mettent sa vie en péril, Booker DeWitt, vétéran de la cavalerie des États-Unis, reconverti en mercenaire, a un seul moyen pour effacer sa dette. Il doit sauver Elizabeth, une fille mystérieuse emprisonnée depuis son enfance à Columbia, une ville flottante dans les airs. Dans l’obligation de se faire mutuellement confiance, Booker et Elizabeth vont créer des liens puissants durant leur fuite périlleuse. Ensemble, ils devront maîtriser un large arsenal d’armes et de capacités, que ce soit dans les nuages à bord de zeppelins, à grande vitesse le long des Skylines ou dans les rues de Columbia, avec pour objectif de survivre à la menace de la cité flottante et de ses sombres secrets.