Meg Altman, récemment séparée d'un époux ayant fait fortune dans l'industrie pharmaceutique, et sa fille Sarah, diabétique, arrivent à New York et emménagent dans une grande maison équipée d'une panic room, pièce aux allures d'abri anti-atomique, destinée à servir de refuge aux occupants en cas d'agressions extérieures. Plutôt claustrophobe et ne jugeant pas l'installation très utile, le premier soir, Meg essaye de désamorcer celle-ci et y arrive partiellement. Malheureusement, dès la première nuit, trois malfrats pénètrent dans la maisonnée endormie. Meg surprend les intrus sur les caméras vidéos dont la maison est truffée, et elle et Sarah courent se réfugier dans la « panic room ». Mais c'est justement dans cette « panic room » que les malfaiteurs veulent se rendre, car c'est là que se trouve une fortune colossale... De plus, Sarah, étant diabétique insulino-dépendante, doit prendre ses médicaments qui se trouvent en dehors de la pièce. Que faire si l'on ne peut sortir ?