Le chasseur de trésors Nathan Drake tente de percer le mystère entourant la flotte perdue de l'explorateur Marco Polo à son retour de Chine en 1292. L'aventurier se rend dans l'Himalaya, sur la piste du royaume de Shambhala et de la pierre sacrée de Chintamani de la mythologie bouddhiste. Un ancien agent soviétique du nom de Lazarevic convoite également le précieux saphir… Dans ses aventures mouvementées à travers l'Asie, Nathan est accompagné par Victor Sullivan et Elena Fisher, complices de ses précédentes péripéties dans le Pacifique, et Chloé Frazer, une archéologue australienne qui n'a pas froid aux yeux.