À Portland, l'inspecteur Nick Burkhardt découvre qu'il est l'un des derniers descendants des Grimm, une lignée de chasseurs dont les célèbres récits des frères Grimm constituent désormais bien plus la réalité que des contes. Étant policier depuis plusieurs années, Nick doit désormais s'assurer, aussi bien en tant que policier que Grimm, de servir et protéger toutes personnes victimes de certaines créatures maléfiques. Nick se retrouve ainsi dans un univers inconnu régi par des règles qu’il ne connaît pas. Il est aidé d'Eddy Monroe, un Blutbad (c'est-à-dire un loup-garou) capable de voir les êtres surnaturels de cet univers, tout comme lui. Plus tard, il reçoit également l'aide de la compagne de Monroe, Rosalee Calvert (une Fuchsbau, c'est-à-dire une renarde), et d'Hank Griffin, son coéquipier humain.